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[技术文献] Science:科学家亲眼看到细菌产生耐药性的全过程

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发表于 2019-9-26 10:00:41 | 只看该作者 |只看大图 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式

文章转载自公众号 : 学术经纬,作者:学术经纬


▎学术经纬/报道

在全世界范围内,耐药细菌的流行已经成为了严重的公共健康危机。很多人可能没有意识到,在目前的欧洲,每年由于耐药菌感染而死亡的患者人数已经相当于流感、肺结核、以及HIV感染的死亡人数总和!据估计,倘若耐药菌的肆虐无法得到控制,30年后,每年被耐药细菌杀死的患者总数甚至要多于癌症!

面对这一兴起的全球健康危机,科学家们正期望从多方面解决问题:有些科学家希望能开发具有全新作用机制的新药,为人类带来新的抗菌武器;有的科学家则期望搞清细菌为啥能快速产生耐药性


在最新出版的《科学》杂志上,来自法国的一支研究团队利用先进的显微成像技术,清楚地看到了耐药性如何在细菌之间“传导”。显微镜下的画面,像极了武林高手给后辈传授功力。

我们来具体看一下这项研究。首先,科学家们决定使用大肠杆菌来作为研究对象,而所测试的抗生素则为常见的四环素。先前已经有不少研究发现,耐药的大肠杆菌会在细胞膜上形成一种“解毒泵”,把有毒性的四环素从细胞内排出去,从而减少四环素对自身的杀伤。

可怕的是,这种耐药性“会传染”!科学家们将两种大肠杆菌混在一起培养,其中一种能被四环素杀伤,另一种则对四环素有耐药性。结果仅过了3个小时,就有70%的细菌从不耐药变为了耐药!

▲大肠杆菌可以快速出现耐药性(图片来源:Pixabay)

这是为什么呢?进一步的研究发现,为细菌“解毒”的泵,其DNA存在于细菌内的质粒上。这是一种小型的环状DNA,能够在细菌和细菌之间传递。也就是说,耐药细菌很有可能把自己的解毒秘诀通过质粒,“传授”给了没有耐药性的细菌。这解释了后者为啥能快速产生耐药性。

为了更好地了解耐药性产生的过程,研究人员们设计了一种精妙的荧光系统:在对四环素敏感的大肠杆菌里,他们加上了一种特殊的荧光蛋白。当带有“解毒泵”的质粒进入这些细菌时,这种特殊的荧光蛋白就会在进入的位置富集,产生几个小亮点,宣告“传功”的开始。
本荧光系统的图示(图片来源:参考资料[1])

而在负责“传功”的质粒上,研究人员们又添加了另一种荧光蛋白。一旦细菌开始表达这些“解毒泵”,就会相应发出荧光,彰显细菌“耐药武功大进”。

在这套荧光系统的帮助下,科学家们发现仅需1-2个小时,编码“解毒泵”的单链DNA就会在细菌体内变成双链DNA,然后快速翻译成蛋白质,为细菌带来四环素的耐药性。


绿色的耐药细菌负责“传功”,红色的普通细菌检测到了“功力”(红色亮点),并快速产生耐药性(变绿)(视频来源:Inserm)

这一发现虽然清楚地解释了细菌耐药性的产生,却也给研究人员们带来了一个巨大的谜团:四环素的作用机理正是抑制蛋白翻译,凭啥这些“解毒泵”还会快速合成?

进一步的探索回答了这一悖论:原来几乎在所有细菌里,都自带另一种叫做AcrAB-TolC的“通用解毒泵”。它不如“四环素解毒泵”那么有效,却也能将少量的四环素排出细胞外,让细菌得以保持最低限度的蛋白合成功能。一旦这些细菌遇上“传功”的耐药菌,还是可以合成“四环素解毒泵”,让自己持久耐药。


▲《科学》杂志为本研究做了专文评述,指出抑制“通用解毒泵”的重要意义(图片来源:参考资料[2])

研究人员指出,这个发现让我们对细菌的耐药性产生有了更新的理解。它不但让我们认识到了“通用解毒泵”的重要性,还了解了“四环素解毒泵”产生的时间可以有多短。“我们可以考虑一种组合疗法,将抗生素和‘通用解毒泵’抑制剂联合起来,”本研究的通讯作者Christian Lesterlin教授说道:“要预估这种抑制剂的临床应用还为时尚早,但考虑到能够减少抗生素耐药性,并预防耐药性传到其他种的细菌里,现在这一领域已经有大量的研究正在开展。”

我们期待有朝一日,科学家们能顺利找到阻断细菌“传功”的方法,杜绝耐药性的大规模爆发。




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